蔡志明介紹，合成生物學(xué)將讓人類的癌癥治療進入個性化階段。資料圖片
目前，臨床普遍應(yīng)用的傳統(tǒng)腫瘤治療方法包括化療、放療等，盡管能有效治療癌癥，但其對癌細胞和正常細胞“通殺”的缺點卻不容忽視。近日，深圳首位國家973計劃首席科學(xué)家、市二醫(yī)院院長蔡志明宣布：合成生物器件干預(yù)膀胱癌的研究獲國家973計劃立項。據(jù)介紹，該研究篩選出膀胱癌有效治療靶點，利用生物學(xué)和工程學(xué)方法，通過注入改造過的細菌和T淋巴細胞，合成具有個性化攻擊力的“武器”，直搗腫瘤細胞。這意味著未來醫(yī)務(wù)人員將能“遙控指揮”經(jīng)過改造的細菌或T淋巴細胞去直接攻擊癌細胞，從而達到治愈癌癥的目的，癌癥的治愈率將大大提高。
本土科學(xué)家的新課題
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本土科學(xué)家的新課題
2010年5月20日，《科學(xué)》雜志公布了美國生物學(xué)家克雷格·文特爾的最新成果：他在實驗室中通過化學(xué)合成絲狀支原體絲狀亞種的DNA，并將其植入去除了遺傳物質(zhì)的山羊支原體體內(nèi)，創(chuàng)造出世界上首個“人造單細胞生物”。這個被命名為“辛西婭”（Synthia）的生物立即給公眾帶來了驚嘆、爭議和恐慌，標志著人類首個“人造生命”出現(xiàn)。
合成生物學(xué)（“人造生命”）是目前國際最前沿、且發(fā)展最迅速的學(xué)科。與傳統(tǒng)生物學(xué)通過解剖生命體以研究其內(nèi)在構(gòu)造不同，合成生物學(xué)從最基本的生命要素開始研究，目的是建立人工生物體系。
對合成生物學(xué)的研究內(nèi)容，市二醫(yī)院院長、泌尿外科教授蔡志明的說法是，“將工程學(xué)的原理應(yīng)用于生物學(xué)研究當(dāng)中，設(shè)計自然界中原本不存在的生物或?qū)ΜF(xiàn)有生物進行改造。”
2013年12月31日，科技部官網(wǎng)公布了2014年度國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（國家973計劃）項目名單，來自市二醫(yī)院（深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院）的“合成生物器件干預(yù)膀胱癌的研究”喜獲立項。該項目由蔡志明教授擔(dān)任首席科學(xué)家，這是深圳首位國家973計劃首席科學(xué)家，也是我國首位腫瘤合成生物學(xué)的國家973計劃首席科學(xué)家。
團隊的新課題是創(chuàng)造性地選擇膀胱癌作為合成生物學(xué)治療的研究模型，通過改造細菌和T淋巴細胞的方式探索癌癥治療新理念，這也意味著深圳乃至國內(nèi)腫瘤研究正式進入了“人造生命”的軌道。
據(jù)介紹，蔡志明團隊的這個項目由深圳大學(xué)作為首席科學(xué)家申報單位，聯(lián)合清華大學(xué)、中山大學(xué)、北京大學(xué)等高校和研究機構(gòu)，包括國家實驗室1個、國家重點實驗室3個、國家工程實驗室1個、省部級重點實驗室5個和三級甲等醫(yī)院3家。研究團隊包括中國工程院院士郭應(yīng)祿、國家“千人計劃”、“長江學(xué)者”、深圳市國家級領(lǐng)軍人物等15位優(yōu)秀科學(xué)家和學(xué)術(shù)骨干，組成近百人的研究團隊，這是全球最大的腫瘤合成生物學(xué)研究團隊之一。
改造細菌瞄準突變基因靶點
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改造細菌瞄準突變基因靶點
目前，臨床普遍應(yīng)用的傳統(tǒng)腫瘤治療方法包括化療、放療，盡管能有效治療癌癥，但其對癌細胞和正常細胞“通殺”的缺點卻不容忽視，而且化療和放療存在容易耐藥等一系列技術(shù)瓶頸，影響病人的治療效果，還會為病人帶來巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。
新立項的合成生物器件研究有什么更好的方法能“殺死”惡性腫瘤細胞？蔡志明解釋，通俗來說，合成生物器件相當(dāng)于一個組裝的“導(dǎo)彈”，這個導(dǎo)彈能精確區(qū)分腫瘤患者體內(nèi)的“癌細胞”與“正常細胞”，篩選出突變基因的靶點，而“導(dǎo)彈”能釋放“彈藥”，能精確瞄準基因靶點，殺死癌變細胞。
用來攻擊癌細胞的“彈藥”主要是經(jīng)過改造的細菌和T淋巴細胞。經(jīng)過改造的細菌具有識別實體腫瘤厭氧環(huán)境的特性，很容易找到癌變部位，T淋巴細胞本身對癌細胞具有殺傷力，且有可控性，這兩者本身就是很好的攻擊腫瘤的“武器”。從膀胱癌的標本中篩選出有效的治療基因靶點后，再將靶點和抗原“組裝”進細菌和T淋巴細胞，將其進行生物學(xué)合成，最終形成具有精確定位作用的“導(dǎo)彈”，可以準確打擊癌變部位，“殺死”癌癥細胞，不會造成普通細胞的損傷。據(jù)介紹，細菌可以是卡介苗菌等，經(jīng)過改造后，這些細菌不再對人體有害。
隨著合成生物學(xué)的發(fā)展，人類的癌癥治療將進入個性化治療階段。
蔡志明說，不同人種、性別、分型甚至不同癌變階段的患者，突變的基因靶點可能都不一樣。因此，只要針對有效的突變基因，對細菌和T淋巴細胞進行改造，就可以對男性或女性、早期或晚期的癌癥進行個性化治療?！跋喈?dāng)于我的倉庫里有很多不同的零部件，根據(jù)要打擊的對象，可以隨時組裝成最合適的攻擊腫瘤的‘武器’。先對要打擊的對象進行測試，如果找到靶點，就打一個中一個，找不到就不打了?！辈讨久髡f。
為何選擇膀胱癌？
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為何選擇膀胱癌？
市衛(wèi)計委的統(tǒng)計顯示，從2009年起連續(xù)4年，腫瘤一直高居深圳居民死因首位，其中，肺癌以21.69%的死亡率仍是腫瘤的“頭號殺手”。膀胱癌雖然已經(jīng)成為深圳男性高發(fā)癌癥之一，但在深圳男性高發(fā)癌譜中排在第8位，發(fā)病率仍沒有肺癌那么嚇人。
為何此項研究不以其他高發(fā)病率腫瘤為模型，而選擇膀胱癌呢？蔡志明說，雖然膀胱癌的發(fā)病率排在第8位，但是在泌尿系統(tǒng)中排在第一位，而且男性發(fā)病率高于女性。更為重要的是，在進行傳統(tǒng)手術(shù)切除治療后，需要不停灌藥而容易復(fù)發(fā)，因此，死亡率也很高。
“選擇膀胱癌作為合成生物治療的研究模型，主要是在治療過程中用藥比較方便。”蔡志明說，膀胱癌是一個簡單封閉的生物系統(tǒng)，且可以通過尿道送藥，無須入血。而若用其他腫瘤作為研究模型，給藥的方式不方便，不能體外給藥。而且作為基礎(chǔ)性研究，膀胱癌的研究模型出爐后，將可以復(fù)制到其他腫瘤的治療。
選擇膀胱癌的另一個重要因素還源于前期的研究成果。據(jù)悉，市二醫(yī)院研究團隊和華大基因的科研人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了發(fā)生膀胱癌的8對突變基因，科研團隊對99個膀胱癌患者的組織樣本進行了全基因組測序和全外顯子測序，共發(fā)現(xiàn)13個重要的新突變基因和24個已知突變基因。在發(fā)現(xiàn)的新突變基因中，有8個突變基因與膀胱癌的高頻發(fā)生有關(guān)。前期的研究為膀胱移行細胞瘤提供了更全面綜合的基因組突變信息，為膀胱癌的診斷治療提供了可能性?！斑@樣在合成生物治療過程中，更容易篩選出突變基因?！笔卸t(yī)院副教授黃衛(wèi)人說。
研究究竟如何破題？
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研究究竟如何破題？
“這項研究太超前了，把工程學(xué)原理引進生命學(xué)，把生命體的基因測序用到工程學(xué)中，這是一項開創(chuàng)性、創(chuàng)新性工作?！闭劦叫抡n題，蔡志明對研究何時能見成果仍是未知，但是信心滿滿。
他告訴記者，該項研究有三個課題，一是膀胱癌有效靶點篩選與鑒定，二是細菌干預(yù)膀胱癌體系設(shè)計與合成，三是膀胱癌特異抗原與T細胞功能調(diào)控。這三個課題的科研帶頭人都是國內(nèi)外該領(lǐng)域的科學(xué)家，整個團隊在腫瘤合成生物學(xué)、分子生物學(xué)、基因組學(xué)、免疫學(xué)等領(lǐng)域有著良好的學(xué)術(shù)基礎(chǔ)?！拔覀兊捻椖吭O(shè)計非常有創(chuàng)意，項目本身具備堅實的研究基礎(chǔ)，團隊成員擁有深厚的研究背景，為了更有效治療癌癥這個共同目標組成學(xué)科交叉的前沿研究團隊?！安讨久髡f，“目前全球合成生物學(xué)研究發(fā)展最快的領(lǐng)域是醫(yī)學(xué)，在藥物開發(fā)、再生醫(yī)學(xué)等方面都顯示出巨大的應(yīng)用前景，但在腫瘤研究領(lǐng)域還剛剛起步，給我國在本領(lǐng)域搶占研究制高點提供了極好的機會?！?/p>
一個新的腫瘤研究，科研團隊該如何破題？蔡志明介紹，合成生物器件干預(yù)膀胱癌研究的團隊已經(jīng)建立了泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤標本庫和生物信息庫，為有效靶點篩選和驗證提供了基礎(chǔ)材料。此外，該團隊還建立了多株膀胱癌細胞系、多種膀胱癌小鼠動物模型，為合成生物器件測試提供了平臺。團隊已經(jīng)在小白鼠身上進行試驗，明確技術(shù)能夠阻止癌細胞的發(fā)展。
目前合成生物器件干預(yù)膀胱癌的原理，是希望能依靠細菌和免疫細胞的力量，更加精準地識別癌細胞，不用放療、化療就能殺滅癌細胞。蔡志明透露，下一個階段，團隊計劃在通過倫理委員會備案和批準后，將征集患有膀胱癌的志愿者進行臨床試驗。