注射用頭孢曲松鈉。資料圖片
去年4月19日，本報(bào)曾經(jīng)獨(dú)家披露，濫用抗生素藥物“頭孢曲松鈉”導(dǎo)致兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石，引起廣泛關(guān)注。而此后，該問(wèn)題發(fā)現(xiàn)者、南京鼓樓醫(yī)院孫西釗教授，開(kāi)始對(duì)這種特殊的藥物結(jié)石進(jìn)行系統(tǒng)的研究。結(jié)果，他發(fā)現(xiàn)了一個(gè)更為嚴(yán)重的問(wèn)題，與“天然”結(jié)石的臨床后果不同，頭孢曲松鈉結(jié)石的主要危害是導(dǎo)致急性腎后性腎功能衰竭。由于藥典、教科書(shū)及藥品說(shuō)明書(shū)均未提及這一嚴(yán)重并發(fā)癥，醫(yī)生普遍對(duì)其缺乏認(rèn)識(shí)，會(huì)導(dǎo)致誤診和誤治。由于頭孢曲松鈉在臨床使用廣泛，孫西釗教授希望通過(guò)媒體，呼吁大家對(duì)于濫用抗生素所導(dǎo)致的嚴(yán)重后果引起重視！ 揚(yáng)子晚報(bào)記者 于丹丹
一種奇怪的“魚(yú)籽結(jié)石” 堵住雙側(cè)輸尿管，導(dǎo)致雙腎積水
泰州第四人民醫(yī)院泌尿外科殷德俊主任，曾經(jīng)接診過(guò)4例這樣的病人。在他留存在病歷資料中，最早一例出現(xiàn)在2002年，是一名34歲的男性患者，因右側(cè)輸尿管結(jié)石入院。在取石手術(shù)后，為預(yù)防感染，使用抗生素頭孢曲松鈉。可7天之后，患者出現(xiàn)尿液減少直至無(wú)尿等急性腎衰的癥狀。而B(niǎo)超顯示，在他左側(cè)輸尿管下段，也出現(xiàn)了結(jié)石。
之前，病人被送到南京進(jìn)行輸尿管鏡檢查發(fā)現(xiàn)，輸尿管內(nèi)下段見(jiàn)大量魚(yú)籽狀物?！拔覐膩?lái)沒(méi)有見(jiàn)過(guò)這樣的結(jié)石?！币笾魅蜗驌P(yáng)子晚報(bào)記者描述說(shuō)，不是塊狀的，而是像魚(yú)籽一樣，一粒粒的，之間還有絲狀的東西粘連在一起。
后來(lái)的幾年中，他也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的病例。他發(fā)現(xiàn)，這些病人有一個(gè)共同的特點(diǎn)，就是在出現(xiàn)急性腎功能損傷之前，都曾經(jīng)用過(guò)一種藥，就是頭孢曲松鈉；且使用的時(shí)間比較長(zhǎng)，藥物的濃度偏高。
殷德俊主任說(shuō)，他也詳細(xì)了解過(guò)這些病人的用藥史。發(fā)現(xiàn)頭孢曲松鈉在使用過(guò)程當(dāng)中，并非都是超越藥典或違反規(guī)范的，“可能是因?yàn)榛颊吆人?，或者也可能是病人的個(gè)體差異有關(guān)?！?/p>
另外，他還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)奇怪的現(xiàn)象，一般結(jié)石只會(huì)造成單側(cè)尿路梗阻，而這種奇怪的“魚(yú)籽結(jié)石”，還會(huì)導(dǎo)致患者雙側(cè)都梗阻。患者經(jīng)常是雙腎積水。
在今年的一次學(xué)術(shù)交流當(dāng)中，他也特意將這一發(fā)現(xiàn)告訴了鼓樓醫(yī)院的孫西釗教授。
已報(bào)道有161個(gè)病例 約半數(shù)患者出現(xiàn)急性腎功能衰竭
孫西釗教授去年就曾發(fā)現(xiàn)，用抗生素藥物頭孢曲松鈉所致兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石。而聽(tīng)到臨床醫(yī)生說(shuō)這種結(jié)石可能會(huì)引起急性腎功能衰竭，他立刻意識(shí)到，后果比他之前預(yù)想的要嚴(yán)重得多。
通過(guò)積極查閱文獻(xiàn)，孫西釗發(fā)現(xiàn)這種結(jié)石在國(guó)內(nèi)并非罕見(jiàn)，國(guó)內(nèi)目前一共報(bào)道了161例因使用頭孢曲松鈉導(dǎo)致腎功能損害的病例。
這其中，兒童與成人頭孢曲松結(jié)石的構(gòu)成比分別為58.4%與41.6%，但60歲以上者極少發(fā)??；男女之比約為2:1。
用藥之后，患者很快就可能出現(xiàn)如腹痛、腎絞痛伴惡心、嘔吐及鏡下血尿等癥狀。臨床癥狀最早可在用藥的1-2天出現(xiàn)，約占30%，大多在7天內(nèi)發(fā)生。
然而，孫西釗教授發(fā)現(xiàn)，與普通“天然”結(jié)石最大的不同在于，約半數(shù)患者出現(xiàn)少尿、無(wú)尿癥狀；七成左右的患者出現(xiàn)腎功能的損害；12%的患者需要透析治療?！捌胀ā烊弧Y(jié)石極少導(dǎo)致這種急性腎功能損害?！边@讓他開(kāi)始進(jìn)一步探究這種特殊的藥物結(jié)石形成的機(jī)理。
據(jù)介紹，頭孢曲松結(jié)石一般呈砂粒狀、體積小、較易排出，通常不引起其他明顯癥狀，臨床上易被忽視或誤診，故其實(shí)際的發(fā)病率可能遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)報(bào)道例數(shù)。很多患者感冒后，在基層醫(yī)院或診所治療時(shí)使用此類(lèi)抗生素，一些人很快就出現(xiàn)急性腎臟功能衰竭，有的因?yàn)橹委煵患皶r(shí)，轉(zhuǎn)為慢性腎臟病，需要靠透析維持生命，但大部分人都不知道是何種原因。
“現(xiàn)在我們知道了，頭孢曲松鈉可能導(dǎo)致結(jié)石，進(jìn)一步導(dǎo)致腎臟功能損害，早期確診對(duì)癥治療，患者可以治愈?！睂O西釗教授說(shuō)，他希望通過(guò)媒體，讓更多醫(yī)生和患者了解到疾病發(fā)生的機(jī)制，避免更多的悲劇發(fā)生！
5問(wèn)特殊的“藥石”
1 頭孢曲松鈉結(jié)石是怎么形成的？
尿液中的頭孢曲松離子與鈣離子結(jié)合，形成難溶性結(jié)石
頭孢曲松鈉在體內(nèi)大部分是通過(guò)泌尿系統(tǒng)排泄?！斑@種藥的溶解度較高，邏輯上不易形成尿路結(jié)石?！睂O西釗教授告訴記者，他推測(cè)，結(jié)石成因可能是由于尿液中的頭孢曲松離子與鈣離子結(jié)合，形成了難溶性的頭孢曲松鈣，進(jìn)而析出結(jié)晶后形成的一種“偽結(jié)石”。
通過(guò)對(duì)頭孢曲松結(jié)石進(jìn)行紅外光譜分析和元素分析，最終證實(shí)：泌尿系頭孢曲松結(jié)石的成分就是頭孢曲松鈣。
此后，孫西釗教授也進(jìn)一步揭開(kāi)了頭孢曲松結(jié)石成石的臨床原因。
首先是由于藥物使用濃度過(guò)高。孫西釗教授說(shuō)，主要是超劑量給藥、尤其是為圖省時(shí)省事而給藥速度過(guò)快、間隔時(shí)間過(guò)短等，都會(huì)造成頭孢曲松離子短時(shí)間內(nèi)濃度過(guò)高，從而引發(fā)藥石形成。
第二，就是是尿鈣排泄量過(guò)高。推測(cè)患者在用藥期間高鈣飲食所引起的一過(guò)性尿鈣排泄量過(guò)高，患者本身的高鈣尿癥、或由頭孢曲松本身所致的尿鈣非劑量依賴(lài)性升高，都有可能會(huì)促進(jìn)這種特殊結(jié)石的形成。
2 結(jié)石為何會(huì)導(dǎo)致急性腎衰？
形如“流沙”，流哪堵哪，一堵就堵兩側(cè)
結(jié)石是一種常見(jiàn)疾病，一般不會(huì)出現(xiàn)腎功能衰竭。但頭孢曲松結(jié)石為什么容易形成急性腎功能損傷，甚至急性腎后性腎功能衰竭呢？（注：腎后性腎功能衰竭是指由于下泌尿道的堵塞引起的疾病）
孫西釗教授發(fā)現(xiàn)，首先，因?yàn)轭^孢曲松是一種在短時(shí)間形成的“偽結(jié)石”，與“天然”結(jié)石的內(nèi)在結(jié)構(gòu)不同。這種特殊結(jié)石類(lèi)似“三鹿奶粉結(jié)石”，其結(jié)構(gòu)松散，容易自行解體，爾后形成順勢(shì)下移的“流沙”，從而造成尿路急性“擁堵”，“幾乎是流到哪里，就堵到哪里”。孫西釗教授形容說(shuō)。
第二，頭孢曲松結(jié)石主要位于腎集尿系統(tǒng)，其次是輸尿管膀胱開(kāi)口處。這種“偽結(jié)石”還易同時(shí)堵塞雙側(cè)上尿路，從而導(dǎo)致急性腎后性腎功能衰竭。
第三，還有個(gè)原因，就是它形成的速度特別快。根據(jù)臨床的報(bào)道，癥狀最早可在用藥的1-2天出現(xiàn)，大多在7天內(nèi)出現(xiàn)。
3 如何避免形成頭孢曲松鈉結(jié)石？
用藥期間及時(shí)多喝水、吃柑橘有預(yù)防作用
“這種醫(yī)源性疾病是濫用抗生素的惡果，因此首先必須避免濫用抗生素?！睂O西釗教授告訴記者，由于頭孢曲松鈉價(jià)格低廉，效果也不錯(cuò)，所以在基層醫(yī)院廣泛受用。所以首先要強(qiáng)調(diào)的是，在使用的時(shí)候，必須嚴(yán)格掌握和遵循頭孢曲松鈉的臨床用藥指征，規(guī)范使用劑量、方法和期限。專(zhuān)家特別強(qiáng)調(diào)的是，“尤其在大劑量使用時(shí)應(yīng)注意控制給藥速度，切勿只圖省時(shí)省事?！?/p>
第二，用藥期間，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)足體內(nèi)水分，尤其是腹瀉和發(fā)熱者往往處于脫水狀態(tài)，尿液濃縮后易引發(fā)結(jié)石形成。
第三，用藥期間應(yīng)停止補(bǔ)鈣或少用富含鈣的食物，以防尿鈣濃度過(guò)高。特別是禁將頭孢曲松鈉和含鈣制劑聯(lián)合使用。另外，孫西釗教授研究發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸鉀作為鈣離子螯合劑，可以有效抑制頭孢曲松鈣結(jié)晶的形成。所以，建議用藥期間可以食用富含枸櫞酸鉀的柑橘或橙汁等，可能有助于預(yù)防頭孢曲松結(jié)石的形成。
第四，在用頭孢曲松鈉治療過(guò)程中，應(yīng)定期進(jìn)行B超監(jiān)測(cè)泌尿系統(tǒng)和膽道系統(tǒng)，一旦發(fā)現(xiàn)結(jié)石、或患者出現(xiàn)明顯癥狀后應(yīng)立即停藥，或改用其他抗生素。
第五，較小的結(jié)石在停用頭孢曲松鈉后，多數(shù)病人的結(jié)石可以自排，相應(yīng)的癥狀會(huì)自行消失，無(wú)需處理；較大結(jié)石的處理原則同一般尿路結(jié)石。
4 頭孢曲松鈉結(jié)石如何診斷？
影像結(jié)合用藥史，可以幫助醫(yī)生判斷
對(duì)于腎絞痛合并突發(fā)性少尿或無(wú)尿的患者，如果有近期明確的用藥史，就應(yīng)首先想到可能是頭孢曲松結(jié)石所致的急性腎后性腎功能衰竭。
B超和CT檢查均可證實(shí)尿路結(jié)石的存在。B超上幾乎所有病例均顯示腎積水或腎盂輸尿管擴(kuò)張。但是在X光平片上，這種結(jié)石大都不顯影或顯影淡，即“X光陰性”結(jié)石。用影像和病史，就可以判斷是頭孢曲松結(jié)石了，所以專(zhuān)家表示，一般不宜采用泌尿系靜脈造影，以免加重腎功能損害。
5 發(fā)生急性腎功能衰竭如何處理？
關(guān)鍵是迅速解除“流沙”造成的梗阻，排出結(jié)石
專(zhuān)家表示，除按急性腎功能衰竭的一般治療原則處理外，關(guān)鍵是迅速解除結(jié)石所致的尿路梗阻。
孫西釗教授說(shuō)，膀胱鏡下輸尿管插管，是治療泌尿系頭孢曲松結(jié)石所致急性腎功能衰竭的首選。該法安全、簡(jiǎn)單、有效，可以較快解除梗阻，有利于尿液引流和結(jié)石排出，從而挽救腎功能。由于頭孢曲松結(jié)石系松脆易碎的“偽結(jié)石”，有時(shí)也可用輸尿管導(dǎo)管將結(jié)石“捅碎”，使之排出。
專(zhuān)家強(qiáng)調(diào)，早期診斷早期治療，預(yù)后一般良好。
■關(guān)于孫西釗教授
他曾最早證明“三鹿結(jié)石”
孫西釗教授是南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院二級(jí)教授、博士生導(dǎo)師。在2008年9月爆發(fā)的“三鹿事件”披露之前，他最先用科學(xué)的方法證明了問(wèn)題奶粉引發(fā)嬰幼兒結(jié)石的因果關(guān)系，并首次應(yīng)用藥物溶石成功治愈了結(jié)石患兒，從而取代了當(dāng)時(shí)普遍采用的開(kāi)放式取石手術(shù)，避免了患兒的開(kāi)刀之苦。孫西釗教授通過(guò)14項(xiàng)技術(shù)創(chuàng)新，創(chuàng)立了“尿石病診斷與防治體系”，榮獲2011年度江蘇省科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)，并入圍2012年國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)。2012年，孫西釗連續(xù)發(fā)現(xiàn)兩例因?yàn)E用頭孢曲松鈉所致兒童泌尿系結(jié)石。
■關(guān)于頭孢曲松鈉
價(jià)格低廉，在兒科是臨床常用藥
頭孢曲松鈉，是第三代頭孢菌素類(lèi)抗生素，約有三十余種商用名。用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、膽道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、腦膜炎等及手術(shù)期感染預(yù)防。主要通過(guò)肌內(nèi)注射或靜滴來(lái)給藥。記者了解到，在兒科，頭孢曲松鈉使用得非常多，是臨床的常用藥。
一名泌尿外科醫(yī)生告訴記者，作為青霉素的替代用藥，因其價(jià)格低廉，注射用的頭孢曲松鈉在基層醫(yī)院用得特別廣泛。而大部分病人是因?yàn)槌霈F(xiàn)尿路結(jié)石的癥狀之后，轉(zhuǎn)診到大醫(yī)院的。眾所周知，感冒是不需要用抗生素的，但在基層醫(yī)院，很多醫(yī)生會(huì)給一些上呼吸道感染的病人開(kāi)此類(lèi)的抗生素，有時(shí)候還超量使用，而濫用抗生素必然會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的增多。