注射用頭孢曲松鈉。資料圖片
去年4月19日，本報曾經(jīng)獨家披露，濫用抗生素藥物“頭孢曲松鈉”導致兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石，引起廣泛關注。而此后，該問題發(fā)現(xiàn)者、南京鼓樓醫(yī)院孫西釗教授，開始對這種特殊的藥物結(jié)石進行系統(tǒng)的研究。結(jié)果，他發(fā)現(xiàn)了一個更為嚴重的問題，與“天然”結(jié)石的臨床后果不同，頭孢曲松鈉結(jié)石的主要危害是導致急性腎后性腎功能衰竭。由于藥典、教科書及藥品說明書均未提及這一嚴重并發(fā)癥，醫(yī)生普遍對其缺乏認識，會導致誤診和誤治。由于頭孢曲松鈉在臨床使用廣泛，孫西釗教授希望通過媒體，呼吁大家對于濫用抗生素所導致的嚴重后果引起重視！ 揚子晚報記者 于丹丹
一種奇怪的“魚籽結(jié)石” 堵住雙側(cè)輸尿管，導致雙腎積水
泰州第四人民醫(yī)院泌尿外科殷德俊主任，曾經(jīng)接診過4例這樣的病人。在他留存在病歷資料中，最早一例出現(xiàn)在2002年，是一名34歲的男性患者，因右側(cè)輸尿管結(jié)石入院。在取石手術(shù)后，為預防感染，使用抗生素頭孢曲松鈉?？?天之后，患者出現(xiàn)尿液減少直至無尿等急性腎衰的癥狀。而B超顯示，在他左側(cè)輸尿管下段，也出現(xiàn)了結(jié)石。
之前，病人被送到南京進行輸尿管鏡檢查發(fā)現(xiàn)，輸尿管內(nèi)下段見大量魚籽狀物?！拔覐膩頉]有見過這樣的結(jié)石?！币笾魅蜗驌P子晚報記者描述說，不是塊狀的，而是像魚籽一樣，一粒粒的，之間還有絲狀的東西粘連在一起。
后來的幾年中，他也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了類似的病例。他發(fā)現(xiàn)，這些病人有一個共同的特點，就是在出現(xiàn)急性腎功能損傷之前，都曾經(jīng)用過一種藥，就是頭孢曲松鈉；且使用的時間比較長，藥物的濃度偏高。
殷德俊主任說，他也詳細了解過這些病人的用藥史。發(fā)現(xiàn)頭孢曲松鈉在使用過程當中，并非都是超越藥典或違反規(guī)范的，“可能是因為患者喝水少，或者也可能是病人的個體差異有關?！?/p>
另外，他還發(fā)現(xiàn)了一個奇怪的現(xiàn)象，一般結(jié)石只會造成單側(cè)尿路梗阻，而這種奇怪的“魚籽結(jié)石”，還會導致患者雙側(cè)都梗阻?；颊呓?jīng)常是雙腎積水。
在今年的一次學術(shù)交流當中，他也特意將這一發(fā)現(xiàn)告訴了鼓樓醫(yī)院的孫西釗教授。
已報道有161個病例 約半數(shù)患者出現(xiàn)急性腎功能衰竭
孫西釗教授去年就曾發(fā)現(xiàn)，用抗生素藥物頭孢曲松鈉所致兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)石。而聽到臨床醫(yī)生說這種結(jié)石可能會引起急性腎功能衰竭，他立刻意識到，后果比他之前預想的要嚴重得多。
通過積極查閱文獻，孫西釗發(fā)現(xiàn)這種結(jié)石在國內(nèi)并非罕見，國內(nèi)目前一共報道了161例因使用頭孢曲松鈉導致腎功能損害的病例。
這其中，兒童與成人頭孢曲松結(jié)石的構(gòu)成比分別為58.4%與41.6%，但60歲以上者極少發(fā)??；男女之比約為2:1。
用藥之后，患者很快就可能出現(xiàn)如腹痛、腎絞痛伴惡心、嘔吐及鏡下血尿等癥狀。臨床癥狀最早可在用藥的1-2天出現(xiàn)，約占30%，大多在7天內(nèi)發(fā)生。
然而，孫西釗教授發(fā)現(xiàn)，與普通“天然”結(jié)石最大的不同在于，約半數(shù)患者出現(xiàn)少尿、無尿癥狀；七成左右的患者出現(xiàn)腎功能的損害；12%的患者需要透析治療?！捌胀ā烊弧Y(jié)石極少導致這種急性腎功能損害?！边@讓他開始進一步探究這種特殊的藥物結(jié)石形成的機理。
據(jù)介紹，頭孢曲松結(jié)石一般呈砂粒狀、體積小、較易排出，通常不引起其他明顯癥狀，臨床上易被忽視或誤診，故其實際的發(fā)病率可能遠高于文獻報道例數(shù)。很多患者感冒后，在基層醫(yī)院或診所治療時使用此類抗生素，一些人很快就出現(xiàn)急性腎臟功能衰竭，有的因為治療不及時，轉(zhuǎn)為慢性腎臟病，需要靠透析維持生命，但大部分人都不知道是何種原因。
“現(xiàn)在我們知道了，頭孢曲松鈉可能導致結(jié)石，進一步導致腎臟功能損害，早期確診對癥治療，患者可以治愈。”孫西釗教授說，他希望通過媒體，讓更多醫(yī)生和患者了解到疾病發(fā)生的機制，避免更多的悲劇發(fā)生！
5問特殊的“藥石”
1 頭孢曲松鈉結(jié)石是怎么形成的？
尿液中的頭孢曲松離子與鈣離子結(jié)合，形成難溶性結(jié)石
頭孢曲松鈉在體內(nèi)大部分是通過泌尿系統(tǒng)排泄?！斑@種藥的溶解度較高，邏輯上不易形成尿路結(jié)石。”孫西釗教授告訴記者，他推測，結(jié)石成因可能是由于尿液中的頭孢曲松離子與鈣離子結(jié)合，形成了難溶性的頭孢曲松鈣，進而析出結(jié)晶后形成的一種“偽結(jié)石”。
通過對頭孢曲松結(jié)石進行紅外光譜分析和元素分析，最終證實：泌尿系頭孢曲松結(jié)石的成分就是頭孢曲松鈣。
此后，孫西釗教授也進一步揭開了頭孢曲松結(jié)石成石的臨床原因。
首先是由于藥物使用濃度過高。孫西釗教授說，主要是超劑量給藥、尤其是為圖省時省事而給藥速度過快、間隔時間過短等，都會造成頭孢曲松離子短時間內(nèi)濃度過高，從而引發(fā)藥石形成。
第二，就是是尿鈣排泄量過高。推測患者在用藥期間高鈣飲食所引起的一過性尿鈣排泄量過高，患者本身的高鈣尿癥、或由頭孢曲松本身所致的尿鈣非劑量依賴性升高，都有可能會促進這種特殊結(jié)石的形成。
2 結(jié)石為何會導致急性腎衰？
形如“流沙”，流哪堵哪，一堵就堵兩側(cè)
結(jié)石是一種常見疾病，一般不會出現(xiàn)腎功能衰竭。但頭孢曲松結(jié)石為什么容易形成急性腎功能損傷，甚至急性腎后性腎功能衰竭呢？（注：腎后性腎功能衰竭是指由于下泌尿道的堵塞引起的疾?。?/p>
孫西釗教授發(fā)現(xiàn)，首先，因為頭孢曲松是一種在短時間形成的“偽結(jié)石”，與“天然”結(jié)石的內(nèi)在結(jié)構(gòu)不同。這種特殊結(jié)石類似“三鹿奶粉結(jié)石”，其結(jié)構(gòu)松散，容易自行解體，爾后形成順勢下移的“流沙”，從而造成尿路急性“擁堵”，“幾乎是流到哪里，就堵到哪里”。孫西釗教授形容說。
第二，頭孢曲松結(jié)石主要位于腎集尿系統(tǒng)，其次是輸尿管膀胱開口處。這種“偽結(jié)石”還易同時堵塞雙側(cè)上尿路，從而導致急性腎后性腎功能衰竭。
第三，還有個原因，就是它形成的速度特別快。根據(jù)臨床的報道，癥狀最早可在用藥的1-2天出現(xiàn)，大多在7天內(nèi)出現(xiàn)。
3 如何避免形成頭孢曲松鈉結(jié)石？
用藥期間及時多喝水、吃柑橘有預防作用
“這種醫(yī)源性疾病是濫用抗生素的惡果，因此首先必須避免濫用抗生素?！睂O西釗教授告訴記者，由于頭孢曲松鈉價格低廉，效果也不錯，所以在基層醫(yī)院廣泛受用。所以首先要強調(diào)的是，在使用的時候，必須嚴格掌握和遵循頭孢曲松鈉的臨床用藥指征，規(guī)范使用劑量、方法和期限。專家特別強調(diào)的是，“尤其在大劑量使用時應注意控制給藥速度，切勿只圖省時省事?！?/p>
第二，用藥期間，應及時補足體內(nèi)水分，尤其是腹瀉和發(fā)熱者往往處于脫水狀態(tài)，尿液濃縮后易引發(fā)結(jié)石形成。
第三，用藥期間應停止補鈣或少用富含鈣的食物，以防尿鈣濃度過高。特別是禁將頭孢曲松鈉和含鈣制劑聯(lián)合使用。另外，孫西釗教授研究發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸鉀作為鈣離子螯合劑，可以有效抑制頭孢曲松鈣結(jié)晶的形成。所以，建議用藥期間可以食用富含枸櫞酸鉀的柑橘或橙汁等，可能有助于預防頭孢曲松結(jié)石的形成。
第四，在用頭孢曲松鈉治療過程中，應定期進行B超監(jiān)測泌尿系統(tǒng)和膽道系統(tǒng)，一旦發(fā)現(xiàn)結(jié)石、或患者出現(xiàn)明顯癥狀后應立即停藥，或改用其他抗生素。
第五，較小的結(jié)石在停用頭孢曲松鈉后，多數(shù)病人的結(jié)石可以自排，相應的癥狀會自行消失，無需處理；較大結(jié)石的處理原則同一般尿路結(jié)石。
4 頭孢曲松鈉結(jié)石如何診斷？
影像結(jié)合用藥史，可以幫助醫(yī)生判斷
對于腎絞痛合并突發(fā)性少尿或無尿的患者，如果有近期明確的用藥史，就應首先想到可能是頭孢曲松結(jié)石所致的急性腎后性腎功能衰竭。
B超和CT檢查均可證實尿路結(jié)石的存在。B超上幾乎所有病例均顯示腎積水或腎盂輸尿管擴張。但是在X光平片上，這種結(jié)石大都不顯影或顯影淡，即“X光陰性”結(jié)石。用影像和病史，就可以判斷是頭孢曲松結(jié)石了，所以專家表示，一般不宜采用泌尿系靜脈造影，以免加重腎功能損害。
5 發(fā)生急性腎功能衰竭如何處理？
關鍵是迅速解除“流沙”造成的梗阻，排出結(jié)石
專家表示，除按急性腎功能衰竭的一般治療原則處理外，關鍵是迅速解除結(jié)石所致的尿路梗阻。
孫西釗教授說，膀胱鏡下輸尿管插管，是治療泌尿系頭孢曲松結(jié)石所致急性腎功能衰竭的首選。該法安全、簡單、有效，可以較快解除梗阻，有利于尿液引流和結(jié)石排出，從而挽救腎功能。由于頭孢曲松結(jié)石系松脆易碎的“偽結(jié)石”，有時也可用輸尿管導管將結(jié)石“捅碎”，使之排出。
專家強調(diào)，早期診斷早期治療，預后一般良好。
■關于孫西釗教授
他曾最早證明“三鹿結(jié)石”
孫西釗教授是南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院二級教授、博士生導師。在2008年9月爆發(fā)的“三鹿事件”披露之前，他最先用科學的方法證明了問題奶粉引發(fā)嬰幼兒結(jié)石的因果關系，并首次應用藥物溶石成功治愈了結(jié)石患兒，從而取代了當時普遍采用的開放式取石手術(shù)，避免了患兒的開刀之苦。孫西釗教授通過14項技術(shù)創(chuàng)新，創(chuàng)立了“尿石病診斷與防治體系”，榮獲2011年度江蘇省科學技術(shù)一等獎，并入圍2012年國家科技進步獎。2012年，孫西釗連續(xù)發(fā)現(xiàn)兩例因濫用頭孢曲松鈉所致兒童泌尿系結(jié)石。
■關于頭孢曲松鈉
價格低廉，在兒科是臨床常用藥
頭孢曲松鈉，是第三代頭孢菌素類抗生素，約有三十余種商用名。用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、膽道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、骨和關節(jié)感染、敗血癥、腦膜炎等及手術(shù)期感染預防。主要通過肌內(nèi)注射或靜滴來給藥。記者了解到，在兒科，頭孢曲松鈉使用得非常多，是臨床的常用藥。
一名泌尿外科醫(yī)生告訴記者，作為青霉素的替代用藥，因其價格低廉，注射用的頭孢曲松鈉在基層醫(yī)院用得特別廣泛。而大部分病人是因為出現(xiàn)尿路結(jié)石的癥狀之后，轉(zhuǎn)診到大醫(yī)院的。眾所周知，感冒是不需要用抗生素的，但在基層醫(yī)院，很多醫(yī)生會給一些上呼吸道感染的病人開此類的抗生素，有時候還超量使用，而濫用抗生素必然會導致不良反應的增多。