我國科學(xué)家揭示了人體磷酸鹽外排蛋白運行機制。近日，中國科學(xué)院物理研究所研究員姜道華團隊的研究成果論文在國際學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志發(fā)表，研究團隊利用冷凍電鏡單顆粒技術(shù)和磷酸根外排功能體系，對磷酸鹽外排蛋白XPR1結(jié)構(gòu)和功能進行了分析，闡明了XPR1磷酸鹽轉(zhuǎn)運和調(diào)控機制。
磷是人體含量第六多的常量元素，每個成年人大約含有1公斤的磷。漢代文學(xué)家王逸在《九思·哀歲》曾寫下“神光兮颎颎，鬼火兮熒熒”，其中的“鬼火”正是尸體降解過程中產(chǎn)生的磷化氫自燃導(dǎo)致的。1669年，德國化學(xué)家亨尼格·布蘭德在尋找“哲人石”的過程中，從50桶人類尿液中意外得到一種像白蠟的物質(zhì)，可以發(fā)出藍綠色的火焰。
而現(xiàn)代研究表明，磷幾乎參與生命體所有的生理進程：磷酸鹽是骨骼和牙齒的主要成分；磷參與酸堿平衡；蛋白質(zhì)把磷酸化/去磷酸化作為信號調(diào)節(jié)細胞代謝。
更重要的是，人體有一套調(diào)節(jié)磷酸鹽的穩(wěn)態(tài)的系統(tǒng)，通過控制磷酸鹽的吸收和外排，來維持機體的磷酸鹽平衡。其中，XPR1是哺乳動物中目前已知唯一的磷酸鹽外排蛋白。
這一次，姜道華團隊所揭示的，正是XPR1外排磷酸鹽的機制。
據(jù)姜道華介紹，成年人每日從食物中獲取約1000毫克磷酸鹽，其中約700毫克磷酸鹽在消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)中被人體吸收，剩余的磷酸鹽在尿液和糞便中被排出體外。被吸收的磷酸鹽中，有85%儲存于人體骨骼和牙齒中，14%進入細胞內(nèi)液，維持細胞內(nèi)的磷酸鹽穩(wěn)態(tài)，約1%的磷酸鹽進入血清中，維持人體組織間的磷酸鹽穩(wěn)態(tài)。
盡管磷酸鹽在人體中如此重要，但過多的磷酸鹽積累，仍會引發(fā)許多不良后果，包括腫瘤發(fā)生、抑郁和神經(jīng)元疾病等。因此，將多余的磷酸鹽排出細胞外就顯得尤為重要。
不過，蛋白XPR1是如何在細胞上力挽狂瀾，救磷失衡細胞于“水火之中”呢？長期以來都是未解之謎。
最初出現(xiàn)在科學(xué)家視野之中的XPR1，是反轉(zhuǎn)錄病毒的細胞表面受體。人們后來才陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，這個小小的蛋白竟然身兼數(shù)職。
姜道華告訴記者，XPR1除了包含一個跨膜結(jié)構(gòu)域外，還擁有一個普遍存在于動物、植物和微生物中的“百搭”蛋白SPX結(jié)構(gòu)域。這個“百搭”蛋白作為多磷酸肌醇的感受器，能及時感受細胞內(nèi)因磷酸鹽過量而發(fā)出“SOS”。
從外排磷酸鹽，到感知“求救”信號，最后救細胞于“磷”難之時，XPR1究竟做了什么？為了探明這一真相，研究團隊解析了XPR1處于關(guān)閉、開放和結(jié)合肌醇-6磷酸的3種不同構(gòu)象的高分辨率結(jié)構(gòu)。
根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能結(jié)果，研究者發(fā)現(xiàn)XPR1中有3個由正電氨基酸形成的位點，利用正負電吸引的方式結(jié)合磷酸根；當(dāng)這些磷酸根結(jié)合到XPR1后，會誘導(dǎo)XPR1發(fā)生構(gòu)象變化，形成一個貫通細胞膜的通道，使磷酸根離子流出細胞。
XPR1蛋白非�！奥斆鳌�，為了避免過多磷酸根離子的外排導(dǎo)致營養(yǎng)流失，會利用自己末端一段柔性絡(luò)環(huán)控制通道開口的大小。而SPX結(jié)構(gòu)域可以通過感受細胞內(nèi)磷酸肌醇的濃度來調(diào)控XPR1外排磷酸根離子的通量。
該研究發(fā)現(xiàn)了XPR1的結(jié)構(gòu)類似于轉(zhuǎn)運蛋白，但是采取一種新穎的類似于通道的門控機制外排磷酸根，顯著不同于絕大多數(shù)轉(zhuǎn)運蛋白采用的交替開放的轉(zhuǎn)運機制。
“這些發(fā)現(xiàn)對人體磷酸鹽穩(wěn)態(tài)的研究至關(guān)重要。”姜道華說，盡管已取得階段性進展，但一些關(guān)鍵問題仍需進一步研究探索，團隊未來將在該領(lǐng)域持續(xù)攻關(guān)。
中青報·中青網(wǎng)記者 張渺 來源：中國青年報